A generikumok ugyanazok, mint a márkanevű gyógyszerek?

A generikumok ugyanazok, mint a márkanevű gyógyszerek?

A következő kivonat a Generikus: A modern orvoslás márkamentesítése , szerző: Jeremy A. Greene

A közel azonos allergia elleni gyógyszerek széles polcával szembesülve honnan tudja, melyiket válassza? Talán a legolcsóbbat választja, és arra gondol, hogy ha mindegyik egyforma, miért fizetne többet? Mégis a feje mélyén ott motoszkál az aggodalom, hogy egy csökkentett árú gyógyszer vásárlása kimondhatatlan kockázatoknak teszi ki. Vagy talán a legdrágábbat választja, gondolva, miért kockáztatnék az egészségemmel? De ez a vásárlás is azzal a nyűgös aggodalommal jár, hogy egyszerűen csak gyapjúba kerülsz. A generikus gyógyszer a hasonlóság paradoxonát váltja ki: hisszük, és mégsem hisszük, hogy a hasonló dolgok ugyanazok. Hisszük, és mégsem hisszük, hogy a hasonló dolgok különböznek egymástól. És nem vagyunk biztosak abban, hogy a bizonyítás mely formáinak kell meggyőzniük bennünket azok felcserélhetőségéről.



Amikor az 1960-as évek végén Gaylord Nelson szenátor a gyógyszeripar versenyproblémáiról tartott meghallgatásain széles körben bemutatták a generikus gyógyszereket az amerikai közönségnek, a kémiai azonosság alapján feltételezték, hogy felcserélhetők a márkanevű gyógyszerekkel. Ha egy Parke-Davis antibiotikum Chloromycetin tablettáját mozsártörővel felőrölték, tömegspektroszkópiának vetették alá egy hasonló generikus kloramfenikol tabletta mellett, és mindkettő 250 mg hatóanyagot tartalmazott, ha ez a két tabletta nem lenne teljesen kicserélhető terápiás szerként?

De nem a kémia az egyetlen releváns tudomány a hasonlóságról. Két, azonos mennyiségű azonos hatóanyagot tartalmazó tabletta eltérő hatást válthat ki az emberi szervezetben, ha a gyomorban különböző időpontokban oldódik fel, ha hatóanyagai eltérő sebességgel jelennek meg a véráramban, vagy ha kötő-, töltő-, színezőanyagaik. , és a sellak bevonatok különböző módon befolyásolják hatásukat az emberi szervezetben. A gyógyszer nem redukálható molekulává. Még a legegyszerűbb tablettát is úgy kell felfogni, mint egy komplex technológiát, amellyel a külvilágból molekuláris ágenst juttatnak el egy sor belső testhelyre, amelyek a farmakológiai hatáshoz szükségesek.

A huszadik század második felében a gyógyszerek egyenértékűségére vonatkozó kémiai állításokat bonyolította a különbözőség számos más tudományos kimutatása, olyan eltérő tudományágaktól, mint a fiziológia, epidemiológia, közgazdaságtan és marketingtudományok. Teljesen új kutatási területek jelentek meg a márkanevek és a generikus gyógyszerek közötti különbségek dokumentálására, és ezeken a területeken teljesen különböző kutatási tárgyakra volt szükség a hasonlóság bizonyítására: a felszívódás fiziológiája, a sejtfelszíni gyógyszerreceptorok molekuláris biológiája, a menedzsment tudománya. minőségbiztosítás. A különbségek új tudományai megfordíthatók a hasonlóság tudományaivá: a szabályok, törvények, tesztek és mérőszámok összessége, amelyekkel bizonyították, hogy két tárgy elég hasonló ahhoz, hogy felcserélhető legyen.

Dominique Tobbell és Daniel Carpenter a szabályozók új tudományterületek fejlesztésében betöltött szerepének alapos feltárása során elmondták azt az utat, amelyen keresztül a hasonlóság régebbi fizikai és kémiai bizonyítékait felváltották a biológiai ekvivalencia vagy „bioekvivalencia” demonstrálására szolgáló bonyolultabb protokollok. ” Rámutatnak az 1984-es Hatch-Waxman törvényre, amely az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (Food and Drug Administration) rövidített új gyógyszeralkalmazási útvonalának részeként egészséges önkénteseken végzett biohasznosulási vizsgálatot tartalmazott az összes generikus gyógyszer jóváhagyására, a biológiai és kémiai módok elterjedésének bizonyítékaként. a hasonlóság bizonyítására.

Az általános egyenértékűség problémáját azonban nem egyszerűen a politikai kétpártiság oldotta meg, sem pedig a hasonlóság kémiai bizonyítékának a hasonlóság biológiai bizonyítékával való helyettesítése. Néhány hónappal a Hatch-Waxman törvény elfogadása után, a Medicine in the Public Interest, a Louis Lasagna klinikai farmakológus vezette csoport, az információszabadságról szóló törvényt kérte, amelyben „nagyobb átláthatóságot” követelt azzal kapcsolatban, hogy az FDA valójában hogyan határozta meg a gyógyszer biológiai egyenértékűségét. a Roche's Valium első három általános verziója. A nevét viselő törvényjavaslat elfogadásának első évfordulóján Orrin Hatch szenátor cáfolta, hogy a bioekvivalencia tudománya megoldotta volna a márka/általános különbségek problémáit: „Soha nem értettem, hogy az utolsó törvény feltételeinek elfogadása évi törvényjavaslat valahogy kizárná ezt a vitát. A kutatásokon alapuló cégek egy része kényszerből elfogadta a generikus gyógyszer címét, mert úgy gondolta, hogy megéri a szabadalom helyreállítása érdekében; de nem, mint Waxman képviselő vagy a generikusok, mert úgy vélik, hogy az FDA szabványai szerinti bioekvivalencia mindig terápiás egyenértékűséget jelent.' Hatch szerint a törvényjavaslat „alapfeltevése” nem a bioekvivalencia aranystandardként való ratifikálása volt, hanem „az az elv, hogy a generikus gyógyszereknek minden lényeges vonatkozásban meg kell egyeznie az újítóval”.

A generikus gyógyszerek soha nem voltak minden tekintetben azonosak eredeti társaikkal; inkább, ahogy Hatch sugallja, cserélhetőségük attól függ, hogy hasonlóak-e olyan módokon, amelyekben megállapodtak. A bioekvivalencián túl a hasonlóság és a különbség számos formája továbbra is nyitott volt a versenyre. A terápiás különbségek versengő bizonyítékai közé tartozhatnak a laboratóriumi reagensek, a nagy érzékenységű mérőskálák, a gázkromatográfia, a tabletta emésztése szimulált gyomornedvekkel egy üvegpohárban, a tabletta alakjának helyszíni ellenőrzése a szerelősorokon, a terápiás biomarkerek véráram mérése vagy az epidemiológia. a betegek tapasztalatai a márkagenerikus váltással kapcsolatban. Ez a könyv a terápiás hasonlóság e sokféle tudományának megjelenését ábrázolja, mint olyan gyakorlatokat, amelyek nagyon különböző módon bizonyítják, hogy az orvosbiológiai objektumok azonosak vagy nem.

A DOLGOK UGYANÉNYÍTÁSA

A gyógyszerészek, orvosok, gyártók és szabályozók évszázadok óta a gyógyszerkönyvek alapján ítélték meg a terápiás hasonlóságra és különbségre vonatkozó állításokat. A korábbi fejezetekben e kompendiumok szerepét vizsgáltuk a terápia világának rendezésében és (általános) megnevezésében.

De a gyógyszerkönyv mindig sokkal több volt, mint pusztán hivatalos nevek könyve. Ez egy szabványosítási technológia volt. Az egyes bejegyzések alatti felsorolás szavakat kapcsolt össze dolgokkal, leírva az azonosság, a tisztaság és a pontosság protokollját, így az olvasó megállapíthatta, hogy a kezében tartott tárgy valóban az a terápiás vegyület, amelyet a recept megkíván.

Ha egy huszadik század eleji példát akarunk venni, az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének 1900-as (8.) kiadása a következő kémiai igazolásokat sorolta fel a kábító morfiumra vonatkozó bejegyzés részeként:

Lassan körülbelül 200 °C-ra melegítve barna színt vesz fel, és gyorsan melegítve 254 °C-on (489,2 °F) megolvad. Begyújtáskor lassan elfogy, anélkül, hogy maradékot hagyna maga után. Vizes oldata lúgos reakciót mutat a vörös lakmuszpapírra. . . A kálium-jodát kristályt tartalmazó kénsav a morfinnal sötétbarna színt ad. (A kodein mohazöld színt ad, amely barnára változik, a narkotin pedig cseresznyepiros színt ad.) . . 4 Cc hozzáadásakor. kálium-hidroxid T. S. 0,2 Gm morfiumhoz, tiszta oldatnak kell lennie, amely mentes minden fel nem oldott maradéktól (különböző egyéb alkaloidok hiánya és eltérése), és nem lehet észrevehető ammónia szag (ammóniumsók hiánya).

A terápiás azonosság bizonyítékai öt alapvető kategóriába sorolhatók: azonosítás, vizsgálat, súlyváltozás, tartalom egységessége és tisztaság. Ebből az ötből az azonosítási tesztek voltak az első helyen. Egyes tesztek kvalitatívak voltak, amelyekben a könnyen hozzáférhető reagensek, például kénsav és kálium-jodid hozzáadása előre látható reakciót válthat ki. Más tesztek, mint például az olvadáspont mérése vagy az oldatban lévő gyógyszer kromatográfiás analízise kvantitatívak voltak. A vizsgálatok fizikai vagy biológiai eszközökkel értékelték a mintában lévő gyógyszer mennyiségét. A súlyváltozási tesztek a méretben és így az adagban is mérték a tabletták közötti változásokat.

A tartalom egységességi tesztjei meghatározzák a gyógyszermintákon belüli és a gyógyszerminták közötti dózisingadozás elfogadható határait. A tisztasági tesztek nagyrészt olyan anyagok azonosítására szolgáltak, mint a kodein, az ammónium vagy „egyéb alkaloidok”, amelyeknek nem kellett volna jelen lenniük egy morfiummintában. 1950-ben hozzáadtak egy hatodik szabványt, a szétesési tesztet, amely a tabletta oldatban való oldódási képességét mérte.

Az USP szabványait az azonosság, a tisztaság és az egységesség igazolásának hivatalos protokolljaként fogadta el az 1906-os Pure Food and Drug Act. Mégis, bár az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvi Egyezménye az első ülése óta kvázi nyilvános státuszú volt. 1820-ban az Egyesült Államok Szenátusának kamarájában, továbbra is az orvosok, gyógyszerészek és etikus gyógyszergyártók magánügye maradt. Mivel az USP privát volt, a szabványok megfogalmazásának képessége a nagy gyógyszercégek közötti együttműködésen és együttműködésen alapult, amelyek mindazonáltal saját marketingstratégiáikban igyekeztek megkülönböztetni saját termékvonalaikat egymástól.

Amint az 1. fejezetben tárgyaltuk, a huszadik század közepéig az etikus gyógyszeripar nagyrészt a materia medica azonos standard cikkeinek változatait árulta. Minden etikus cég részesült a gyógyszerkönyvi szabványokba vetett minimális fogyasztói bizalomból, de a szabványokat kétélű fegyvernek tekintették. Az U.S.P. védjegy kiemelkedő elhelyezése vagy N.F. termékén elválasztotta az etikus gyógyszerek tudományos marketingjét a védett gyógyszergyártótól. Ugyanakkor az egyes cégek arra is törekedtek, hogy saját házon belüli vizsgálataikat és minőség-ellenőrzési eljárásaikat megkülönböztessék, mint a standard minimumot. Amint azt a technikatörténészek számos más területen is megjegyezték – a puskagyártástól az elektrotechnikáig –, az ipari szabványok úgy működhetnek, hogy növelik a termékekbe vetett közvélemény- és szakmai bizalmat, miközben az egyes gyártók számára fenntartanak bizonyos szakértelmet, hogy igényt tarthassanak saját termékeikre. még mindig valamilyen módon különböznek a minőség, az egységesség és az azonosság kritériumaiban, amelyeket az általános szabványoknak azonosként kell megállapítaniuk.

A Squibb morfiumtermékeinek minden egyes tablettája vagy kanálja ezért egy regiszterben összehasonlítható volt az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében leírt alapvető szabványokkal, de csak a termék Squibb által gyártott más változataival volt teljes mértékben kicserélhető – legalábbis a Squibb marketing osztálya ezt elhiszi. A két szabvány, az állami (USP) és a magánszabvány (Squibb) közötti távolság leírta azt a hozzáadott értéket, amelyet egy orvos, gyógyszerész vagy fogyasztó egy Squibb márkájú termék megvásárlásával szerezhet. A Squibb vezetői és tudományos munkatársai, valamint az olyan versengő cégek munkatársai, mint az Eli Lilly, a Parke-Davis és az Upjohn, ugyanakkor tagjai voltak az USP felülvizsgálati bizottságának, és kulcsszerepet játszottak a nyilvános USP szabványok kialakításában. amelyekkel saját termékeiket mérték. Mint sok más iparágban, ugyanazok az emberek, akik létrehozták a magánszabványokat, létrehozták a nyilvános szabványokat is.

A kábítószer-szabványok kidolgozói e nyilvános és magánjellegű specifikációk közé építettek egy puffert, egy homályos helyet, amelyet az üzleti titok és a know-how elfoglal. Például a digitalis – a huszadik század folyamán széles körben használt kiemelkedő kardioaktív szer – specifikációi 1916-ig nem tartalmazták a biológiai vizsgálatokat, jóllehet a Parke-Davishez hasonló cégek évtizedek óta használták őket, hogy állítsák, saját digitáliszt gyártottak. magasabb specifikációkra. Amikor az Egyesült Államok IX. gyógyszerkönyvében (1916) megjelentették a digitáliszra vonatkozó első biológiai vizsgálati szabványt, azt javasolták, hogy a gyógyszert az „egyórás béka módszerrel” vizsgálják, amelyben a digitalisszal mérgezett békákat egy kontrollcsoporttal hasonlították össze; a békamódszer részleteit szándékosan homályosan hagyták. Csak 1939-ben, az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve Digitalis Reference Standard változatosságával szembeni kiterjedt kritika után, tíz együttműködő laboratórium gyűjtötte össze több mint hatvanezer béka eredményeit a digitalis teljesítményének egyértelmű szabványának megállapítása érdekében. Eközben az olyan cégek, mint a Parke-Davis, továbbra is azt állíthatták, hogy termékük megfelel a magasabb szabványoknak.

Generikus: A modern orvoslás márkamentesítése

megvesz

A huszadik század középső évtizedeiben a fiziológia és a farmakológia metszéspontja új problémákat vetett fel a nyilvános gyógyszerkönyvi szabványok megalkotói számára. Az Amerikai Kórházi Gyógyszerészek Társaságához fordult 1960 augusztusában, néhány hónappal a generikus nevekkel kapcsolatos Kefauver-meghallgatások után, Gerhard Levy, a Buffalo Egyetem Gyógyszerészeti Karának munkatársa arról panaszkodott, hogy a gyógyszerészek nagyon korlátozott eszközkészlettel rendelkeznek a gyógyszerészeti hasonlóságok és különbségek értékelésére. Termékek. Levy rámutatott az ottawai Kanadai Élelmiszer- és Gyógyszerlaboratórium kutatóinak úttörő munkájára – köztük J. A. Campbellre és D. G. Chapmanre –, akik az 1950-es évek elején kezdték el tanulmányozni a mikrotápanyagok, például a riboflavin felszívódását a különböző, kereskedelemben kapható multivitamin termékekből és a piacon. azt találta, hogy egyik tabletta sem juttatott megfelelő adag riboflavint a véráramba.

Bár az összes termék megfelelő mennyiségű riboflavint tartalmazott tabletta formájában, ezek közül a tabletták közül a legjobbak csak a várt dózis 80 százalékát juttatták a véráramba, míg a legrosszabbak csak 14 százalékát. Levy rámutatott, hogy a vitaminok korlátozott felszívódásának minimális közegészségügyi jelentősége lehet, de a kanadai kutatók a p-aminoszalicilát fontos tuberkulózis elleni gyógyszer hosszú hatású készítményei között is hasonló eltéréseket találtak. A hatóanyagot minden termékben ellenőrizni lehetett, a p-aminoszaliciláttal kapcsolatos problémát a meglévő hasonlósági szabványok nem vetették előre. A gyártók által elnyújtott hatóanyag-leadású készítmények előállításához használt sellak bevonatok alkalmazása igen változatos volt, és befolyásolta a kapszula szétesési idejét a gyomorban és a vékonybélben, így annak felszívódását és általános klinikai hatékonyságát.

Miközben Chapman és munkatársai tovább vizsgálták a helyzetet, megjegyezték, hogy az egyenértékűség gyógyszerkönyvi bizonyítékai nem tartalmaznak kritériumokat annak mérésére, hogyan és mikor szívódtak fel ezek a gyógyszerek a szervezetben.

Chapman és Campbell munkája lefektette egy új „biofarmakon” tudomány alapjait, amely azt kérdezte, hogy a hatóanyag minőségén, tisztaságán és adagolásán kívül milyen ismeretekre lehet szükség ahhoz, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy két gyógyszer azonos. Smith, Kline & French például 1957-re szabadalmaztatta és védjeggyel látta el saját shellackolási technikáját – a Spansulét –, amely egy sor, egyenként shellakkal bevont pelletből állt, amelyeket zselatin kapszulahéjban helyeztek el. Amikor Chapman csoportja összehasonlította az SKF Dexedrine Spansulét hét másik shellakkolt amfetamintermékkel, azt találták, hogy a különböző gyártóktól származó 15 mg-os elnyújtott hatóanyag-leadású amfetamin kapszulák elfogyasztása után a vizelettel kiürült drog mennyisége jelentősen változott. Az egyik készítményben az adagból csak 5 mg-ot adtak ki; egy másik készítményben a teljes 15 mg egyszerre szívódott fel.

A probléma nem korlátozódott a sellakra. Úgy tűnt, a gyógyszer fizikai megnyilvánulásának szinte bármely aspektusa befolyásolhatja a felszívódást. 1960-ban a dicoumeral vérhígító szer egy kanadai gyártója panaszokról számolt be a betegek és az orvosok részéről, miután megváltoztatták tablettájuk alakját, hogy könnyebben kettétörjék. A dicoumerális betegeknél ismételt vér- és vizeletvizsgálatra volt szükség a pontos dózisválasz titrálásához: túl sok gyógyszer, és a beteg halálra vérezhet; túl kevés gyógyszert, és a beteg életveszélyes vérrög kialakulását kockáztatta. Ennek ellenére az új gyógyszert szedő betegek vérszintje azonnal csökkent, annak ellenére, hogy az új tabletták a régi tablettákhoz képest azonos pontszámot értek el az USP tisztasági, azonossági, tartalmi és szétesési tesztjein. Még azután is, hogy a cég újra megformálta tablettáik formáját, új figyelmet fordítva az úgynevezett „oldódási időre”, újabb panaszokat kaptak az orvosoktól, hogy az így kapott tabletta túl erős. Miután a kutatólaboratórium azt tanácsolta az orvosoknak, hogy állítsák vissza pácienseiket az új készítményre, a kutatólaboratórium levelet tett közzé a Canadian Medical Association Journal szerkesztőjének, amelyben megjegyezte, hogy ebből az epizódból két tanulságot vontak le:

1. Az in vitro adatok nem használhatók fel annak értelmezésére, hogy mi történhet in vivo.

2. A különböző márkájú termékek, bár a hatóanyag-tartalom tekintetében hasonló összetételűek, előfordulhat, hogy nem adnak hasonló élettani reakciókat. A márkanévnek a kommercializmuson túlmutató vonatkozásai is vannak.

Amikor 1960-ban a kórházi gyógyszerészek közösségéhez szólt, Gerhard Levy bemutatta ezeket és más új bizonyítékokat a minden kompendiális szabványnak megfelelő gyógyszerek közötti jelentős különbségekre, amelyek bizonyítékként szolgálnak a hasonlóság létező tudományainak elégtelenségére. Könyörgéséhez számos más fiziológiás gondolkodású farmakológus csatlakozott, mint például John G. Wagner, a Michigani Egyetem Klinikai Farmakológia Upjohn professzora. Levyhez hasonlóan Wagner is érdeklődni kezdett az időzített hatóanyag-leadású kapszulák és a bélben oldódó tabletták jelentette új problémák iránt. Wagner állatmodellt hozott létre a gyógyszerfelszívódásra úgy, hogy rátanította az éhezett kutyákat, hogy nyugodtan feküdjenek a röntgenasztalokon, sugárcsillapító kontrasztanyaggal töltött, bélben oldódó tablettákkal etette őket, majd sorozatos röntgenfelvételeket készített a hasukról, hogy lássa, milyen gyors a tartalom. a tabletták közül ténylegesen a kutyák emésztőrendszerébe került. Wagner röntgenfelvételei tagadhatatlan vizuális bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a látszólag azonos tabletták sorsa nagymértékben változhat, ha már a testben vannak.

Wagner sürgette azokat az orvosokat és gyógyszerészeket, akik még mindig hajlandóak azt hinni, hogy a terápiás hatások „csak a vegyület molekuláris szerkezetének eredendő aktivitásának köszönhetőek”, Wagner arra buzdította az orvosi és gyógyszerészi szakmát, hogy követeljék meg a terápiás hasonlóság és különbség további bizonyítékait. „Mivel az oldódás, diffúzió, abszorpció, transzport, kötődés, eloszlás, adszorpció a sejteken és a sejtekbe való bejuttatás, az anyagcsere és a kiválasztás szintén szorosan részt vesz a gyógyszerhatásban” – összegezte –, a molekulaszerkezet, bár létfontosságú, csak az egyik tényező. kábítószeres akcióban.”

Nem meglepő, hogy Levy és Wagner kutatása komoly anyagi támogatást kapott a kutatásalapú gyógyszeripartól. Wagnernek az iparhoz fűződő kapcsolata nyilvánvaló volt a Michigani Egyetemen kapott Upjohn-székének címében és az Upjohn Corporation Gyógyszerészeti Kutatási Részlegében végzett keresztkinevezésében. Wagner mind az Upjohn-on, mind a Michigani Egyetemen feltárta, hogyan befolyásolhatja a terápiás aktivitást egy gyógyszer célhelyre juttatása. A biofarmakon új tudománya dokumentálta az elfogyasztás utáni gyógyszer biológiai hozzáférhetőségének vagy biológiai hozzáférhetőségének eltéréseit. A legtöbb szájon át fogyasztott gyógyszer esetében ez azt jelentette, hogy tanulmányozták azt a folyamatot, amely során az adott kapszulában lévő anyag kijut a kapszulából és a bélbe, hogyan jut el a bél lumenében lévő tartalom egy sor membránon keresztül a véráramba. , és hogyan jutott el a véráramban lévő gyógyszerészeti szer végső hatásának helyére.

Termékeny kutatói pályafutása során Wagner részletesen dokumentálta, hogy a táblagéptől a célpontig vezető út gyakran nem egyenes vonal, hanem S-alakú görbe volt: mindkét oldalon lapos, középen azonban meredek. A nagyon kis dózisú gyógyszerek nagyon alacsony felszívódást, a nagyon nagy dózisú gyógyszerek nagyon magas felszívódási szintet eredményeztek, de középen – különösen azoknál a gyógyszereknél, amelyek vízben viszonylag oldhatatlanok voltak, és szűk határ volt az elégtelen dózis és a toxikus dózis között. dózis – a terápiás funkciót drámaian megváltoztathatják az egyébként molekulárisan ekvivalens gyógyszerek oldhatóságának vagy felszívódásának apró változásai. A Wagner-féle S-alakú görbék pozitív kritikát is alkottak – a laboratóriumi gyakorlatok, a farmakológiai pedagógia és a szabályozási utak összegyűjtő sorozatában kifejezve – arról, hogyan lehet új in vitro és in vivo terápiás teszteket létrehozni. Ennek a területnek az egyik alcsoportja annak mérésére és modellezésére vonatkozott, hogy a gyógyszerek hogyan keringenek a test különböző részein keresztül, amit Wagner és a Kaliforniai Egyetem, Eino Nelson farmakokinetikusnak kezdett farmakokinetikának nevezni. Bár nem Wagner volt az első, aki ezt a kifejezést megalkotta, Nelsonnal a kémiailag azonos gyógyszerek biológiailag lényeges különbségein végzett munkája kulcsszerepet játszik a farmakológia új alaptudományának elterjedésében.


Tól től Generikus: A modern orvoslás márkamentesítése írta: Jeremy A. Greene. Újranyomva a Johns Hopkins University Press engedélyével.